肾上腺素受体(Eph)是受体酪氨酸激酶(RTK)中很重要的一类。EphA1是在1987年筛选RTK时在肝癌细胞中首次发现的Eph受体。目前，已有14种Eph受体和8种相关配体(肾上腺素)。Eph受体根据其胞外结构域分为A和B两类，它们决定了与配体(Eph受体相互作用蛋白或肾上腺素)的结合亲和力。在人类中发现了9个EphA和5个EphB受体。Eph受体信号参与多种生物事件，主要引起细胞间的排斥或粘附。因此，Eph受体和相应的配体在胚胎的组织构型、神经元靶向和血管发育中具有重要功能。同时，在多种恶性肿瘤中发现高水平的Eph蛋白，这种过度表达极大地促进了癌症的发生。一些Eph受体，特别是EphA2，因为已经证实对癌症发生和肿瘤进展的调控过程有重要作用，所以引起了广泛的关注(图1)。本文就EphA2靶点以及其与癌症相关性以及治疗做一个介绍。
EphA2信号通路
EphA2受体是一个130 kDa的跨膜糖蛋白，含有976个氨基酸。EphA2可与8种不同的Ephrin A家族配体中的任何一种相互作用，优先与Ephrin A1结合。Ephrin A1是一种GPI锚定蛋白，与 EphA2相互作用，在细胞间接触后诱导不同的信号网络。由于EphA2受体和Ephrin A1配体都是膜结合的，配体依赖的激活触发了一种独特的双向信号机制，在EphA2受体表达的细胞中有“正向信号”，在Ephrin A1配体表达的细胞中有“反向信号”(图2)。正向信号通常是细胞排斥的，促进EphA2寡聚和磷酸化，从而增强激酶活性。EphA2磷酸化的直接生物学后果包括细胞-细胞外基质(ECM)附着减少。Ephrin A1：EphA2 诱导抑制粘着斑激酶(FAK)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)和Akt磷酸化，从而调节多种恶性肿瘤细胞系的运动、活力和增殖。而反向信号更有可能是粘附性的，因为Ephrin A1缺乏酶活性通常反向信号被认为是不依赖于激酶的，目前Ephrin A1发出的反向信号还知之甚少。
图2. EphA2受体和Ephrin A1配体的双向信号机制
此外，EphA2在癌细胞中具有配体非依赖性的激酶活性，例如，EphA2已被证明与E-钙粘附素、EGFR、HER2和整合素二聚化，并以一种非规范的、配体无关的方式改变下游信号，导致了它在非磷酸化状态下的恶性作用（图3）。
EphA2与癌症
与大多数在发育过程中合成的Eph激酶不同，EphA2主要局限于成人增生的上皮细胞。成人的EphA2只有在具有高度增殖的上皮细胞时才会在正常组织中表达，而EphA2的重要性和功能还不是很清楚。然而，越来越多的证据表明，人类EphA2在前列腺癌、肺癌、食管癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌和皮肤癌中大量表达。EphA2的表达与肿瘤患者预后不良、转移潜能增加和生存期降低相关。此外，EphA2不仅是恶性特征的生物标志物，也是恶性进展的积极参与者。因此，EphA2的转录模式和在恶性肿瘤中的功能相关性使该蛋白成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。
靶向EphA2的癌症治疗
EphA2/Ephrin A1系统至少可以通过两种机制被作为癌症治疗的靶点（图4）。首先，EphA2的致癌功能可以被抑制，如降低EphA2的表达，促进EphA2的降解，阻断内源性EphA2的激活。或者，EphA2受体可用于向癌细胞和相关血管输送治疗药物(外源性药物或内源性免疫细胞)。
小编总结
总体而言，EphA2在肿瘤生物学中的重要作用使其成为一个很有前途的治疗靶点，临床上正在进行的针对EphA2的努力可能会为抗击癌症提供一种有价值的新武器。未来的努力包括继续深入了解EphA2-Ephrin A1信号，并精确阐明与其他致癌途径的串扰。已完成的临床研究和新的生物学发现为开发下一代EphA2靶向疗法提供了线索：(I)应将重点放在提高疗效和选择性，同时防止非靶向副作用；(II)与其他疗法联合使用可能会有所帮助。
参考文献
1.Oncogenic functions and therapeutic targeting of EphA2 in cancer.
Targeting EphA2 in cancer.
2.Emerging and diverse functions of the EphA2 noncanonical pathway in cancer progression.
3.Eph receptor signalling: from catalytic to non-catalytic functions.
4.Emerging strategies for EphA2 receptor targeting for cancer therapeutics.